一、研究背景

水凝胶因其高含水量和生物相容性，被视为生物医学和组织工程应用中的多功能材料。然而，传统的单组分凝胶由于高含水量、低固相分数、聚合物分布不均及有限的能量耗散机制，通常表现出次优的机械性能。近二十年来，研究人员通过分子级别的创新化学策略（如拓扑水凝胶、均质四臂凝胶、双网络水凝胶）和物理策略（如引入氢键、离子相互作用、疏水域）显著提升了水凝胶的力学性能。

近年来，颗粒水凝胶因其独特的机械和流变特性受到关注。这类水凝胶通过物理/化学交联稳定，表现出静止时类似固体、剪切应力下类似流体的行为，适用于生物打印和细胞培养支架。然而，微凝胶间较弱的相互作用限制了其结构完整性。受人体脂肪组织双相组成的启发，本研究团队开发了颗粒复合（GC）水凝胶，将微凝胶作为分散相（D相），次级水凝胶前体作为间隙基质（M相），在增强机械稳定性的同时保持注射性和可打印性。

图1：GC水凝胶设计原理示意图，灵感来源于天然组织的双相结构

二、研究内容

1. GC水凝胶的制备与表征

本研究采用明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）作为微凝胶和间隙基质的材料，通过微流控或批量乳液法制备微凝胶，并将其与GelMA前体溶液混合，经光交联形成GC水凝胶。利用共聚焦显微镜和纳米压痕技术，研究人员观察到GC水凝胶中低模量微凝胶（蓝色）和高模量间隙基质（黄色）的明显分区。

图2：(b) GC水凝胶横截面的纳米压痕图像；(c) 共聚焦图像显示微凝胶（红色荧光）和间隙基质（绿色荧光）的双相分布

2. 微凝胶比例对机械性能的影响

研究人员制备了不同微凝胶比例（40%、60%、80%、100%）的GC水凝胶，并对其进行压缩测试。结果表明，随着微凝胶比例的增加，GC水凝胶的弹性模量逐渐降低，但断裂应变无显著变化。值得注意的是，含60%微凝胶的GC水凝胶在60%应变下表现出优异的循环压缩性能，100次循环后峰值应力变化极小。

图3：不同微凝胶比例GC水凝胶的压缩应力-应变曲线、弹性模量、断裂应变及循环压缩性能

3. 氢键对机械性能的影响

为探究氢键对GC水凝胶机械性能的贡献，研究人员使用尿素（氢键破坏剂）处理样品。结果显示，尿素处理后的样品弹性模量和韧性显著降低，但断裂应变和应力与对照组相似，循环性能也未受显著影响。这表明氢键主要影响GC水凝胶的模量和韧性，但对循环性能影响较小。

图4：氢键在GC水凝胶中的分布及其对弹性模量、韧性、断裂应变和循环性能的影响

4. 流变性能与3D打印应用

GC水凝胶表现出剪切稀化行为和自修复特性，使其适用于3D生物打印。研究人员利用GC水凝胶在支撑浴中成功打印了具有复杂几何形状的脑、耳和支气管模型。此外，通过SPIRIT打印技术，制备了包含血管网络和肿瘤结构的肝脏模型，用于术前规划。

图5：使用GC水凝胶打印的脑、耳、支气管模型及用于术前规划的肝脏模型（含血管网络和肿瘤）

三、研究结论

• 本研究系统研究了影响GC水凝胶机械性能和打印性能的因素，通过调整微凝胶的体积分数和大小，可以精确调控其机械和流变性能。
• 与整块GelMA水凝胶相比，GC水凝胶展现出增强的可打印性和显著的超弹性。氢键对压缩性能有重要贡献，但对循环机械行为影响较小。
• GC水凝胶具有可调节的剪切稀化和自修复特性，能够实现双重打印功能，既可作为可打印的生物墨水，也可作为嵌入式打印的支撑浴。
• 成功制备了包含血管网络和肿瘤结构的肝脏模型，为外科医生的术前训练提供了有力工具，证明了GC水凝胶在术前规划模型中的潜力。
• 本研究为GC水凝胶的可调控设计提供了合理框架，有助于将其整合到先进的生物医学工程平台中，未来可通过加入生物活性因子或活细胞，利用其可调节的机械和流变性能制备更复杂的组织构建体。

四、论文信息

标题：Mechanical regulation and 3D bioprinting of native tissue-inspired granular composite hydrogels

作者：Heyuan Deng, Yongcong Fang, Zhengxun Gao, Bingyan Wu, Ting Zhang, Zhuo Xiong

发表时间：Received: 9 January 2025 / Accepted: 25 March 2025

DOI：https://doi.org/10.1631/bdm.2500018